Casillas đã bắt đầu trong đội hình trẻ của Real Madrid trong mùa 1990-91. Ngày 27 tháng 11 năm 1997 ở tuổi 16 anh lần đầu tiên được gọi lên đội hình chính trong trận đối mặt với Rosenborg tại Champions League, nhưng đã không được ra sân cho đến mùa giải 1998-1999, mùa giải anh ra mắt ở đội một, và làm thủ môn dự bị cho Bodo Illgner. Đến mùa tiếp theo, anh đẩy Illgner lên băng ghế dự bị và trở thành sự lựa chọn số một. Năm 2000, anh trở thành thủ môn trẻ nhất từng chơi ở Champions League khi Real Madrid đánh bại Valencia ở chung kết 3-0 và lên ngôi vô địch, chỉ bốn ngày sau khi sinh nhật thứ mười chín.

Casillas bị mất vị trí của mình cho César Sánchez sau sự thể hiện kém trong thời gian chuẩn bị mùa giải 2001-02, nhưng tìm lại chính mình khi Sánchez bị một chấn thương ở những phút cuối cùng trong trận chung kết Champions League năm 2002. Casillas vào sân thay người và đã thi đấu xuất sắc khi anh đã giúp Real Madrid giành lại danh hiệu La Liga lần 31 của họ và chỉ bị thủng lưới 32 bàn thắng trong 36 trận đấu để giành giải thưởng cá nhân Zamora Trophy. Ngày 14 Tháng Hai 2008, Casillas và đội trưởng Raúl González đã được trao hợp đồng mới. Casillas đã ký gia hạn hợp đồng với câu lạc bộ cho đến năm 2017, với một điều khoản mở rộng, nếu anh chơi 30 trận đấu trong mùa giải cuối cùng của hợp đồng và điều khoản mua lại 113 triệu bảng. Phong độ xuất sắc mang về cho anh một vị trí trong đội hình tiêu biểu mùa giải của UEFA của lần thứ hai.

Vào năm 2015, sau 25 năm chinh chiến cùng Real Madrid, anh đã chia tay "Kền kền Trắng" trong im lặng và đến đầu quân cho FC Porto.